PRIMEIRA FASE
Nesta edição, houve mudança no regulamento, aumentando o número de participantes para 56. Neste primeira fase, 32 equipes estão separadas em 16 grupos e jogam em sistema eliminatório. Com o novo formato, a Primeira Fase terá 4 representantes de cada um dos países, que são Bolívia, Chile, Colômbia, Equador, Paraguai, Peru, Uruguai e Venezuela, Isto garante a presença de pelo menos duas equipes de cada país na fase de grupos, que vem à seguir.
SEGUNDA FASE - FASE DE GRUPOS
Na segunda fase entram os 16 classificados da primeira fase, além de 12 equipes da Argentina e do Brasil, já classificados diretamente e mais quatro clubes eliminados da terceira fase Pré da Libertadores. Serão 8 grupos com quatro equipes cada. Jogam dentro dos grupos e apenas o primeiro colocado de cada chave avança.
FASE FINAL
Ao final da segunda fase, novos confrontos em sistema mata-mata, envolvendo os 8 clubes classificados da fase de grupos, mais os 8 terceiros colocados, que foram eliminados da Copa Libertadores (também da fase de grupos). Jogam nesse sistema, avançando às oitavas, quartas e semi finais, até se chegar a grande final, que será disputada em jogo único.
VAGAS GARANTIDAS
O campeão, além do título, garante ainda vaga na Copa Libertadores 2022. Disputará também a taça da Recopa Sul Americana, contra o campeão da Libertadores 2021.
